辛克莱疗法：纳曲酮、消退，以及诚实的证据
简短回答：辛克莱疗法是指在喝酒前大约一小时服用纳曲酮，每次喝酒都这样做，并且在药物阻断“奖赏”的同时继续喝酒。它的思路是药理学上的消退（pharmacological extinction）：一个不再带来回报的习惯，会慢慢变弱。这种药本身已获美国 FDA 批准用于治疗酒精依赖，而“按需服药”的证据是真实的，但很单薄——一项 121 人的试验和一项 163 人的试验，还达不到临床指南级别的证据基础。它是处方药，而且只要你跳过一次服药，它就立刻失效。
在应对喝酒问题的各种方法里，大多数都会要求你先把酒停下来。辛克莱疗法要求的正好相反：继续喝，但事先吃一片药，把喝酒带来的回报拿走，然后让这个习惯按它自己的节奏慢慢消退。
正是这种反其道而行之的做法，让它受到了很多关注，也让它被过度宣传。它背后的药理学是站得住的，处在它核心位置的那种经 FDA 批准的药物，也是这个领域研究得最充分的选择之一。但建立在这种药物之上的这套具体方案，证据基础要比它流行的名声所暗示的小得多。这两件事是同时成立的，而你有权把这两件事都弄清楚。
辛克莱疗法是什么
纳曲酮（naltrexone）是一种阿片受体拮抗剂（opioid antagonist）。它会占据阿片受体——酒精正是通过间接刺激这些受体，让你在喝头一两杯时感到那股温暖而愉快的冲劲。这些受体被阻断以后，酒精仍然会进入你的血液，也仍然会让你的判断和反应能力受损——但那股一次次训练出喝酒习惯的冲劲，就不会再到来了。
FDA 的药品说明书写道，纳曲酮适用于治疗酒精依赖，以及阻断外源性阿片类药物的作用。这一点早已确定，也没有什么特别之处——它是美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所（NIAAA）列出的三种经 FDA 批准用于治疗酒精使用障碍的药物之一，另外两种是阿坎酸（acamprosate）和双硫仑（disulfiram）；NIAAA 还指出，纳曲酮可以在患者仍在饮酒的时候就开始使用。
芬兰研究者约翰·戴维·辛克莱（John David Sinclair）在这之上补充的，是一个关于服药时机的主张。他认为，如果在喝酒之前服药，而不是每天早上固定服药，你就不只是在压低渴望——你是在对这个后天学来的行为本身，进行一次消退训练。
消退的思路，以及它从哪里来
消退是心理学中一个基本的学习原理：一个行为如果不再带来奖赏，在一次次重复之后就会变弱。辛克莱的论点是，喝酒正是这样一种行为，它被一种由阿片系统介导的奖赏强化了成千上万次；在行为继续的同时把奖赏阻断，就应该能把这种学习一点点解开。
他 2001 年发表在 Alcohol and Alcoholism（《酒精与酒精中毒》期刊）上的论文阐述了这一论点。他回顾了五个国家的八项双盲安慰剂对照试验，报告了一种规律：当纳曲酮与接受饮酒、教授应对技巧的治疗搭配时，它是有帮助的；而在与支持戒酒的治疗搭配时，没有一项试验发现纳曲酮比安慰剂有任何显著的益处。动物研究的结果也指向了同一个方向：阿片受体拮抗剂与饮酒搭配时有效，在不饮酒的阶段则毫无作用。
由此出发，他得出了三条建议，基本上就是今天实际使用的这套方案：给仍在喝酒的人使用纳曲酮，嘱咐他们只在预计要喝酒时服药，并且无限期地持续治疗。
最后这个“无限期”分量很重，而它通常恰恰是在各种概述里被省略掉的那一部分。
这套方案要求你做什么
去掉那些营销的说法，这套方案实际上是这样的：
- 一张处方。纳曲酮是处方药。这套方案不存在你可以自己一个人在家完成的版本。
- 每一次喝酒之前大约一小时服药。不是大多数时候，而是每一次。消退的逻辑依赖于奖赏每一次都被阻断，所以没服药的一个晚上，就等于把旧的学习重新灌回去一次。
- 一开始，要继续喝酒。这既是它的要点，也是它的问题所在：这个方法需要一次又一次的饮酒，才能发挥作用。如果你的情况需要现在就停下来，这就是错误的工具。
- 以月计，而不是以周计。消退曲线是一点一点渐进的。要预期这种变化需要持续服药好几个月才能看出来。
- 无限期地继续。这是辛克莱本人的建议。在喝酒前停止服药的人，通常会看到旧的模式卷土重来，因为强化也随之回来了。
FDA 说明书对依从性问题的表述值得原文引用：纳曲酮只有在外部条件支持持续用药时，才预期会产生治疗效果，而且除了作为一套合适的管理计划的一部分之外，尚未被证明能带来益处。时吃时不吃的药片，并不是这个方法；那是另一种效果更弱的东西。
辛克莱疗法有效吗？试验显示了什么
支撑这套方案的，主要是两项试验，而这两项试验的规模都很小。
Heinälä 2001 是关键的那一项。它招募了 121 名仍在饮酒、患有酒精依赖的门诊患者，随机分配他们接受应对技巧治疗或支持性治疗，以及每天 50 毫克纳曲酮或安慰剂。试验设计是先进行 12 周的每日固定服药，然后是 20 周的按需服药（targeted dosing）——只在渴望出现的时候才服药。最主要的结果是：在整整 32 周里，应对技巧加纳曲酮组中有 27% 的人没有回到大量饮酒，而应对技巧加安慰剂组只有 3%。作者由此得出的结论是：开始服药之前，事先进行脱瘾治疗并不是必需的，而且按需服药能让饮酒量的减少维持下去。
请仔细地读一读这个结果。这是在一个很小的绝对基数上出现的一个很大的相对差异——27% 大约相当于四个人里有一个，而且整个试验的时间还不到八个月。前 12 周里，中途退出试验的比例是 16.5%，之后大约翻了一倍。
Kranzler 2009 直接测试了按需服药，对象是 163 名目标为适度饮酒的问题饮酒者，在 12 周里比较了每日服药和按需服药两种方案与安慰剂的差别，并用每日交互式语音系统报告饮酒情况。到了第 12 周，按需服用纳曲酮降低了男性和女性在每个饮酒日喝下的杯数，其中在男性身上的效果最为明显。作者支持按需服药的方法，同时指出，可能需要额外的策略或药效更强的药物来进一步改善效果。
至于这种药本身，证据基础要大得多。2023 年发表在 JAMA（《美国医学会杂志》）上的一篇系统综述，汇总了 118 项试验、20,976 名参与者，发现口服纳曲酮每天 50 毫克，需治疗人数（NNT）为 11，才能防止一人回到大量饮酒；要防止一人重新喝任何酒，NNT 为 18。它建议把口服纳曲酮和阿坎酸作为一线药物治疗，同时配合心理和社会层面的治疗。
这些 NNT 数字，就是这种效果诚实的规模。纳曲酮能帮助到服药者当中一个有意义的少数群体。但它不是一个一按下去就灵的开关。
78% 这个数字从哪里来
只要搜索这个方法，你就会遇到一个数字：78% 的成功率。值得弄清楚的是，这个数字到底来自哪里、依据的是什么。
一个推广这套方案的治疗机构网站直接写道：在《The Cure for Alcoholism》一书中，官方报告的辛克莱疗法成功率是 78%。这就是它真正的出处：一本畅销书，而不是一项报告了这个终点指标的随机试验。上面列出的同行评审文献里，没有任何一项试验得出过 78% 这个数字，而它背后对“成功”的定义，你也无法核实。
这并不是在指控谁不诚实。这只是推广者给出的数字和研究测量出来的数字之间，通常都会存在的那种差别。当你看到有人引用这个数字时，把它当作一本书里的主张，然后拿它和 Heinälä 试验里 32 周内 27% 对 3% 的结果、以及 JAMA 汇总分析里 NNT 为 11 的结果对比一下。后面这些数字，你都是可以追溯到来源的。
值得认真对待的批评
成败完全取决于依从性。每一次没有服药就喝的酒，都是在和消退过程作对。这是一个要持续好几个月的沉重要求，而且恰恰落在最难保持一致的领域里；没有任何试验证明过，这套方案对不规律服药的人有效。
按需服药的证据很单薄。只有两项规模不大的试验，其中一项还在按需阶段开始之前，把 12 周的每日服药混进了设计里。相比之下，整体上支持每日服用纳曲酮的试验，有一百多项。各种临床指南都列出了纳曲酮；但它们并没有把这套具体的服药方案，单独列为一种推荐的疗法。
它要求你继续喝酒。可是对于肝脏已经受损、正在怀孕、有法律上的要求，或者每天大量饮酒、严重依赖的人来说，“再继续喝几个月”并不是一个中性的指示。
它不能单独使用。辛克莱本人 2001 年的分析发现，益处出现在搭配应对技巧治疗的时候，而不是搭配支持戒酒的治疗时。无论是在他的数据里，还是在其他任何人的数据里，药物从来都不是干预的全部。如果另一半是治疗，我们关于帮助戒酒的心理治疗方法的指南介绍了都有哪些选择。
这种药有真实的注意事项。药品说明书记录了服用纳曲酮之后出现肝炎、以及有临床意义的肝功能异常的病例，并建议一旦出现急性肝炎的迹象，就应该停药。在刚开始服药的初期，恶心是很常见的反应。
辛克莱疗法不适合谁
纳曲酮禁用于正在使用阿片类镇痛药的人、目前对阿片类药物有依赖的人（包括正在接受美沙酮或丁丙诺啡维持治疗的人），以及正处在急性阿片类戒断期的人。这可不是一个无关痛痒的温和警告：体内有阿片类药物时服用它，可能诱发严重的戒断反应；如果你在用阿片类药物止痛，这个方法会让止痛效果消失。
除了说明书上写的这些情况之外，如果你每天大量饮酒、突然停酒会有风险，这套方案也不太合适，因为在这种情况下，诚实的第一个问题是戒断安全，而不是消退。从戒断风险自查开始是合适的，每天大量饮酒的人在做出任何改变之前，都应该先和医生谈一谈。如果你的目标是现在、今晚就停下来，它也不合适——这个方法的作用机制需要有饮酒行为才能起效。
如何向开处方的医生提起它
本文的任何内容都不构成医疗建议，也都不能替代一位了解你病史的专业人士。你能做的，是做好准备再去就诊。
带上一个诚实的饮酒量数字。大多数人都会低估，不是因为不诚实，而是因为一大杯葡萄酒看上去就是一杯；标准杯计算器能把你实际倒的量换算成标准杯。带上一个筛查分数也会有帮助——酒精依赖自测在你的浏览器里运行一份标准问卷，无需账号。
然后，问出那些真正重要的问题：结合我的肝功能结果和我在用的其他处方药，纳曲酮适合我吗？你会考虑在喝酒前按需服药，还是更希望从每日服药开始？我们要测量什么，才能知道它有没有效果？NIAAA 指出，这些药物在基层医疗机构就可以开具，但实际只开给了过去一年里患有酒精使用障碍的成年人当中的 1.6%——所以很可能是你先提起这个话题，而不是等你的医生来提。在去之前，先读一读我们关于帮助你戒酒的药物的概述，是个不错的准备。
选定目标，不必选边站
辛克莱疗法属于适度饮酒的那一端，而适度饮酒和完全戒酒常常被争论得好像其中一个是对另一个的背叛。但在数据里，它们只是两个不同的目标，各自有不同的证据支持，而且很多人会在两者之间来回转换。
如果你正处在中间的某个位置——还不确定自己是想少喝一点，还是完全不喝——你并不需要先把这个问题想清楚，才开始做点什么，不过我们关于适度饮酒与完全戒酒的指南，列出了两边各自有哪些因素能预示成功。减少饮酒有它自己的一套实用工具，斑马饮酒法能降低某一个晚上的峰值，而不需要你对下一个晚上做任何决定，渴望计时器则在一股冲动经过的时候，给它一个去处。了解渴望到底是什么，往往会让这一切都变得容易一些。
无论你最后选择了什么，一个没有按计划进行的晚上，都只是一条关于某个诱因的信息，而不是对你这个人的判决。就算是在辛克莱自己的模型里，消退曲线也从来不是一条直线。
常见问题
辛克莱疗法到底是怎么起作用的？
纳曲酮会阻断阿片受体，而酒精正是通过刺激这些受体，产生喝酒时那股令人愉快的冲劲。在喝酒前大约一小时服用，它会在行为继续的同时把回报拿走，这就为消退创造了条件——一个学来的习惯，因为不再带来回报而变弱。辛克莱的建议是只在预计要喝酒时服药，并且无限期地持续下去。
辛克莱疗法有真实的证据支持吗？
只有一部分有。纳曲酮这种药本身的证据是很充分的：2023 年 JAMA 一篇涵盖 118 项试验的综述发现，NNT 为 11 就能防止一人回到大量饮酒。而喝酒前按需服药的这套方案，依据要少得多——主要是一项 121 人的芬兰试验和一项 163 人的美国试验，两项结果都是正面的，但规模都很小，而且没有任何一份主要临床指南把这套方案列为一种独立的疗法。
78% 的成功率是真的吗？
这个数字可以追溯到一本畅销书，而不是任何一项已经发表的试验，引用这个数字的治疗机构网站自己也是这样说明的。文献记录中没有任何一项同行评审的试验，为这套方案报告过 78% 的终点指标。可以追溯的数字要小一些：Heinälä 试验中，32 周内没有回到大量饮酒的比例是 27% 对 3%；汇总分析中的 NNT 为 11。
我可以不找医生，自己试试辛克莱疗法吗？
不可以。纳曲酮是一种处方药，而且禁用于任何正在服用阿片类止痛药、或正在接受美沙酮或丁丙诺啡维持治疗的人——在这些情况下服用它，可能引发严重的戒断反应。说明书还记录了对肝脏的注意事项。这件事需要一位看过你的病史和血液检查结果的医生来为你开处方。
如果我没吃药就喝了酒，会怎样？
那一次饮酒会重新强化旧的学习，因为那一次的奖赏并没有被阻断。这个方法依赖于每一次都有阻断在，这也正是依从性会成为它主要弱点的原因。跳过一次服药，并不会让之前的一切前功尽弃，但消退曲线是由一次次一致的练习累积出来的，而漏服的一次，就是朝相反方向的一次练习。